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Aug 10, 2023

Varianti SLCO1B1 e inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (enalapril)

Scientific Reports volume 5,

Scientific Reports volume 5, numero articolo: 17253 (2015) Citare questo articolo

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Osservazioni cliniche suggeriscono che l’incidenza della tosse nei cinesi che assumono inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina è molto più elevata rispetto ad altri gruppi razziali. La tosse è la reazione avversa più comune dell'enalapril. Investigheremo se i polimorfismi genetici SLCO1B1, precedentemente segnalati come importanti determinanti della variabilità interindividuale nella farmacocinetica dell'enalapril, siano associati alla tosse indotta da enalapril. Una coorte di 450 pazienti con ipertensione essenziale che assumevano 10 mg di enalapril maleato sono stati genotipizzati per le varianti funzionali SLCO1B1, 388A > G (Asn130Asp, rs2306283) e 521T > C (Val174Ala, rs4149056). L'endpoint primario era la tosse, che è stata registrata quando i partecipanti erano disturbati da tosse e sintomi respiratori durante il trattamento con enalapril senza una causa identificabile. L’allele SLCO1B1 521C conferiva un rischio relativo di tosse indotta da enalapril 2 volte (intervallo di confidenza al 95% [CI] = 1,34–3,04, P = 6,2 × 10−4) e l’analisi dell’aplotipo suggeriva che il rischio relativo di tosse era 6,94 volte ( 95% CI = 1,30–37,07, P = 0,020) nei portatori SLCO1B1*15/*15. Inoltre, c'era una forte evidenza di un effetto dose-gene (percentuale di tosse in quelli con 0, 1 o 2 copie dell'allele 521C: 28,2%, 42,5% e 71,4%, tendenza P = 6,6 × 10−4). Il nostro studio evidenzia, per la prima volta, che le varianti SLCO1B1 sono fortemente associate ad un aumento del rischio di tosse indotta da enalapril. I risultati saranno utili per fornire marcatori farmacogenetici per il trattamento con enalapril.

L'ipertensione è la malattia più comune riscontrata nell'assistenza primaria e, se non trattata adeguatamente, provoca ictus, infarto miocardico, insufficienza renale e persino la morte1. Il controllo dell’ipertensione può essere migliorato aumentando la consapevolezza e migliorando il trattamento dell’ipertensione2. L'enalapril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) utilizzato nel trattamento dell'ipertensione primaria, dell'insufficienza cardiaca, della disfunzione ventricolare sinistra e dell'insufficienza renale cronica. La farmacogenetica, come componente importante della medicina personalizzata o di precisione, studia le varianti genetiche che determinano la risposta ai farmaci per migliorarne l'efficacia e prevenire le reazioni avverse ai farmaci3,4. Numerosi polimorfismi genetici comuni sull'efficacia e sulla sicurezza del trattamento dell'ipertensione sono stati identificati mediante l'approccio farmacogenetico o farmacogenomico5,6,7,8,9,10.

Le reazioni avverse comuni degli ACE inibitori comprendono tosse, aumento della creatinina sierica, mal di testa, vertigini, rash cutaneo et al. La tosse è l'effetto collaterale più comune degli ACE-inibitori e può verificarsi entro poche ore dalla prima dose del farmaco11,12. L'incidenza riportata di tosse nei pazienti a cui vengono prescritti ACE inibitori varia dal 5% (ovest) fino al 50% o più (cinese). Numerosi fattori che contribuiscono alla diversa incidenza della tosse comprendono la dimensione del campione, la durata del follow-up, la coorte di pazienti arruolati, i diversi ACE inibitori13,14,15. Le differenze razziali influenzano l’insorgenza della tosse indotta dagli ACE inibitori. Una maggiore incidenza di tosse è stata segnalata nei cinesi rispetto ai caucasici16,17. Ad oggi, numerosi studi hanno studiato l'associazione dei polimorfismi genetici candidati con la tosse indotta dagli ACE inibitori, ma non è stato confermato che nessun gene predisponga fortemente alla tosse indotta dagli ACE inibitori18,19,20,21. La base genetica della tosse indotta dagli ACE inibitori resta da determinare.

Il gene 1B1 (SLCO1B1), membro della famiglia dei trasportatori di anioni organici, trasportatore di soluti, codifica per un trasportatore di acidi biliari sodio-indipendente, la proteina trasportatrice di anioni organici (OATP1B1). OATP1B1 è specificamente espresso sulla membrana basolaterale degli epatociti e interviene nella clearance epatica di molti farmaci, tra cui le statine22,23,24, gli agenti antidiabetici (repaglinide e nateglinide)25,26, gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (valsartan e olmesartan)27,28 e ACE inibitori (enalapril e temocapril)29. Nel gene SLCO1B1 sono stati identificati un totale di 190 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) comuni con frequenza allelica minore superiore al 5%. Tra questi, due SNP non sinonimi comunemente presenti (521T > C, Val174Ala, rs4149056 e 388A > G, Asn130Asp, rs2306283) hanno dimostrato di causare un'alterazione nella farmacocinetica (PK) e nella farmacodinamica (PD) dei substrati di OATP1B1 in i nostri studi precedenti23,25. Inoltre, in un recente studio31 è stato segnalato che le varianti genetiche SLCO1B1 sono un importante determinante della farmacocinetica dell'enalapril nella popolazione maschile cinese31. Tuttavia, non esistono studi focalizzati sull’associazione tra le varianti funzionali SLCO1B1 e la tosse indotta dagli ACE inibitori.