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Apr 30, 2023

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Scientific Reports volume 13,

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 8890 (2023) Citare questo articolo

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In questo articolo sono state studiate le dinamiche molecolari in diverse condizioni termodinamiche del principio farmaceutico attivo legato a idrogeno (legato a H), il ticagrelor (TICA). Studi approfonditi sul dielettrico ad alta pressione (HP) hanno rivelato un'elevata sensibilità sorprendente del rilassamento strutturale (α) alla compressione. Hanno anche dimostrato che inaspettatamente la forma del picco α rimane invariabile a varie condizioni di temperatura (T) e pressione (p) con tempo di rilassamento α costante. Ulteriori misurazioni a infrarossi sui vetri ordinari e densificati a pressione del composto esaminato hanno indicato che il modello di legame idrogeno in TICA è invariato dalle condizioni sperimentali applicate. Tale comportamento era in contrasto con quello osservato recentemente per ritonavir (dove l'organizzazione dei legami idrogeno variava a p elevati) e spiegava la mancanza di cambiamenti nell'ampiezza della dispersione α con la compressione. Inoltre, le misurazioni dielettriche HP eseguite nello stato vetroso di TICA hanno rivelato l'elevata sensibilità del rilassamento secondario lento (β) (tipo Johari-Goldstein) alla pressione e al compimento della sovrapposizione isocrona dei tempi di rilassamento α e JG-β. Inoltre, si è scoperto che l'entropia di attivazione per il processo β, stimata dall'equazione di Eyring (un valore positivo elevato a 0,1 MPa) aumenta leggermente con la compressione. Abbiamo suggerito che la ragione di ciò siano probabilmente piccole variazioni conformazionali delle molecole TICA a p elevati.

I materiali per la formazione del vetro sono stati oggetto di un'intensa ricerca negli ultimi decenni1,2,3,4. Particolare attenzione è rivolta alla comprensione molecolare del processo di vetrificazione e dei fenomeni che avvengono in prossimità della transizione vetrosa. Vale la pena ricordare che studi approfonditi condotti su vari tipi di vetroformatori, vale a dire polimeri, composti organici e inorganici a basso peso molecolare (LMW), liquidi ionici, ecc.5,6,7,8,9, hanno ha rivelato due caratteristiche caratteristiche di questi sistemi. Il primo è il continuo e rapido aumento del tempo di rilassamento strutturale (τα) da valori dell'ordine dei picosecondi (tipici per i liquidi) fino a centinaia di secondi prossimi alla temperatura di transizione vetrosa (Tg), mentre il secondo è un non -carattere esponenziale (nel dominio del tempo) o non-Debye (nel dominio della frequenza) della funzione di rilassamento. Va menzionato che, secondo i dati della letteratura, l’ampiezza della dispersione α vicino alla Tg (riflessa nell’esponente allungato della funzione Kohlrausch–Williams–Watts (KWW), βKWW) è considerata una caratteristica intrinseca della liquidi sottoraffreddati o la misura dell'eterogeneità nei sistemi investigati4. Pertanto, rispetto a questa affermazione, la funzione di rilassamento della risposta dei materiali in prossimità della Tg è costituita dalla serie di rilassamenti di Debye caratterizzati da diverse velocità di rilassamento. Recentemente è stato fatto un importante passo avanti nella comprensione della forma asimmetrica del processo strutturale (α) nei liquidi sottoraffreddati. Nel rif.10, è stato dimostrato che la polarità delle molecole è un parametro chiave che può avere un forte impatto sull'ampiezza della modalità α. Gli autori hanno analizzato oltre 180 materiali di van der Waals e hanno concluso che insieme all'aumento del momento dipolare/forza di rilassamento dielettrico, si nota il restringimento del picco di perdita α. Inoltre, il fenomeno osservato era correlato con l'anarmonicità del pozzo di potenziale che descrive le interazioni intermolecolari nei sistemi esaminati. Tenendo presente ciò, sarebbe utile confrontare questa supposizione con indagini ad alta pressione che inducono una forte densificazione del campione e di conseguenza modificano la forma e la profondità del pozzo potenziale. È interessante notare che la stragrande maggioranza dei dati raccolti per i sistemi puramente van der Waals indica che l’ampiezza della dispersione α è governata esclusivamente dai tempi di rilassamento e rimane invariata indipendentemente dalle diverse condizioni termodinamiche4,11,12,13,14,15, 16. Ciò significa il rispetto della regola molto importante chiamata sovrapposizione temperatura-pressione (TPS)11. Tuttavia, ci sono alcune sostanze che hanno unità silil/acetile nelle loro strutture chimiche, per le quali la regola di cui sopra non è soddisfatta. Qui si possono menzionare brevemente i composti non associati LMW, come il tris(dimetilsilossi)fenilsilano (TDMSPS)17, l'otta(trimetil)silil e l'ottaacetil trealosio (silTRE e acTRE)18, dove il restringimento del picco di perdita α in condizioni elevate si osserva la pressione Un'altra famiglia di composti in cui la legge TPS non viene rispettata sono i liquidi fortemente associati che formano estese reti di legami H, ovvero m-fluoroanilina19, polialcoli (glicerolo, xilitolo, treitolo)20, di-, tri-propilene glicoli21. È importante sottolineare che in questi materiali si nota l'ampliamento della dispersione α con la compressione. Tale scoperta è stata spiegata dai ricercatori come risultante dalle variazioni nella forza e nella popolazione dei legami idrogeno (legami H) nonché dalle fluttuazioni di densità in condizioni termodinamiche estreme, causando così cambiamenti nelle strutture fisiche11. Tuttavia, risulta che ci sono alcuni composti con legami H in cui non si osserva l'influenza di T e p sull'ampiezza del picco di rilassamento strutturale22,23,24,25. Sorge quindi la domanda: perché in alcuni composti che formano legami H vi è un impatto pronunciato delle condizioni termodinamiche sulla forma della dispersione α, mentre in altri no. Per comprendere meglio questo problema, abbiamo deciso di studiare il comportamento dei vetri densificati a pressione costituiti da due ingredienti farmaceutici attivi (API): ticagrelor e ritonavir (per confronto). Come si può mostrare in questo articolo, il cambiamento nella popolazione dei legami H ha, infatti, un impatto sulla variazione della forma del processo strutturale a varie condizioni T e p.